溶出度实验法在西咪替丁片有效晶型质量操控中的使用

摘要 目的:建立能够区分西咪替丁片剂中不同晶型的溶出度试验法。方法:采用相似因子作为评价指标,系统地研究在不同溶出度条件下,不同晶型的溶出特性。结果:以pH 6.8磷酸盐缓冲液900 mL为溶出介质,转速为50 r·min。在该溶出度试验法中,西咪替丁A晶型片剂可以在25 min内全部溶出,而西咪替丁B晶型在25 min内溶出量仅在40%~50%。结论:本方法可有效区分不同晶型西咪替丁片,为我国西咪替丁片的质量控制提供参考。

关键词:溶出度试验;西咪替丁片;晶型

中图分类号:R917 文献标识码:A 文章编号:0254-1793(2008)0-0-0 -11,222

The application of dissolution test on distinguishing the

polymorphism A and B of cimetidine tablets

LIU Qian1,2, WU Xiao-hu2, CHEN Gui-liang2

(1.Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China

2.Shanghai Institute for Food and Drug Control, Shanghai 201203,China)

Abstract Objective: To establish a dissolution method to distinguish polymorphism A and B of cimetidine tablets. Method:The factor similitude was adopted as an index, different dissolution methods were studied. Results: 900 mL of pH 6.8 Phosphate buffer was used as dissolution medium and apparatus was operated at the rate of 50 r·min. In this dissolution method, cimetidine tablets with polymorphism A could be dissolved completely, and cimetidine tablets with polymorphism B could only be dissolved to 40%~50%. Conclusion: The method is accurate and convenient,and can be used to distinguish form A and B of cimetidine tablets.

Key words: dissolution method; cimetidine tablets; polymorphism

西咪替丁是组胺H2 受体拮抗剂, 临床上广泛用于治疗消化道溃疡。西咪替丁存在多晶型, 到目前为止,西咪替丁已知的晶型共有7种,以无水物形式存在的A、B、C、D 4种晶型和以一水合物形式存在的M1、M2、M3 3种晶型。以水合物形式存在的3种晶型其热稳定性较差,室温条件放置数月,M1晶型可脱水转变为A晶型;M2晶型加热90 ℃可转变为C晶型;M3晶型在室温下即可转变为D晶型[1]。基于此,对于西咪替丁晶型的研究,主要集中在A、B、C、D这4种。

据报道A 晶型的生物有效性最佳[2] 。Shogo Sudo等人[3]比较了水、异丙醇、水-异丙醇中A晶和B晶的溶解性质,3种溶剂体系中,A晶较B晶均表现出更好的溶解性。Hiromasa Kokubo等[2]证实了西咪替丁在老鼠体内的生物利用度是A晶>B晶>D晶>C晶的顺序。由于西咪替丁不同晶型的溶解性差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别,因此需要对西咪替丁的晶型进行控制。尹华等[4]在2001年分别采用差示扫描量热法(DSC)、红外光普法(IR)以及X射线衍射法(X-ray)对西咪替丁原料A晶型、B晶型进行研究,研究表明采用上述检测手段均可以对西咪替丁原料晶型进行定性鉴别及质量控制,其中DSC可以粗略地对西咪替丁原料混合晶型定量,在实际应用中发现各厂家生产工艺不同,晶型亦不同。此外张雅军[5]通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱法建立了可以定量测定西咪替丁原料中A晶型的方法。

为了考察国内西咪替丁制剂的晶型状况, 笔者分别采用DSC 法及X-ray 法对西咪替丁片剂中晶型进行检查,发现国内厂家大部分为西咪替丁B晶型,仅有1个厂家的西咪替丁为A 晶型[6]。目前中国药典等四国药典

[7-10]均未对西咪替丁片晶型采用DSC 法及X-ray 法进行控制。在中国药典2005年版二部中制定了西咪替丁片的溶出度检查方法[7],但该法不具有区分晶型的功能(不同厂家的产品均能在5~8 min内完全溶出),故此需要建立能评价西咪替丁不同晶型制剂质量的体外溶出度方法。

本文拟采用美国FDA推荐的相似因子法[11]评价试验样品 (B晶型片剂)与对照样品(A晶型片剂)的体外溶出度差异,选择使试验样品(B晶型片剂)与对照样品(A晶型片剂)相似因子f2

丁A、B晶型片剂。

1 相似因子法介绍

相似因子法基本原理:基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价。相似因子法计算的基本假设是试验样品与对照样品的累积溶出度差的平方和最小,即相似度最好说明试验样品与对照样品是一致的。本文采用相反的思路,使用累积溶出度差的平方和最大为指标:由于已知试验样品(B晶型片剂)与对照样品(A晶型片剂)虽然都是西咪替丁化合物,但却不是相同晶型,因此其累积溶出度差的平方和应最大,相似因子应最小。基本公式:

① 计算不同时间的累积溶出度(Yt);

n[11]最小的溶出度条件,以区分西咪替

② 计算某一时间点的平均溶出度(Ynt): Ynt=(1/n)ynti

i1式中Ynt可为某一时间点试验样品的平均溶出度 (YTt)或某一时间点对照样品的平均溶出度 (YRt);

n

③计算试验样品与对照样品的平均溶出度的方差和(Q): Q=(yRtyTt)

i12

④计算相似因子(f2): f2=50×lg[(1+Q/n)

2 仪器与试药 -0.5×100]

德国艾维卡ERWEKA自动溶出仪;岛津2550可见紫外分光光度计。
2西咪替丁对照品(批号031103,含量为99.8%)由中国药品生物制品检定所提供;西咪替丁A、B晶型原料药为经重结晶制得[1];取西咪替丁A、B晶型原料药与辅料(主要为淀粉、硬脂酸镁、靛蓝着色剂等)适量,按处方量的配比分别制成西咪替丁A晶型片(作为本实验的对照样品)、B晶型片(试验样品) (规格:每片0.4 g);其它试验样品:西咪替丁片分别来自厂家Ⅰ(规格:每片0.4 g;批号06040512;采用DSC法确认为A晶型)、厂家Ⅱ(规格:每片0.2 g;批号060707;采用DSC法确认为B晶型)、厂家Ⅲ(规格:每片0.2 g;批号070108;采用DSC法确认为B晶型),均为市场抽验样品;所用试剂均为分析纯,水为纯净水。

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