浅谈溶出度方法学研究

溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法,是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标,对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。同时,虽然制剂生物利用度的高低**终是依据临床效果来判定的,但多数情况下也与制剂体外溶出行为有关。
    通过对试验仪器、溶出介质、转速等的研究建立有效的溶出度试验条件,是固体制剂质量控制研究的重要内容。,本文介绍如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法。  
1. 原料药和制剂的相关理化性质
    在建立溶出度检查方法前,需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药,有两方面需要了解,一是药物在不同pH条件下的溶解度,或在不同介质中的溶解度,二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求,因此,了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。需要注意的是,当通过调节介质组成(如表面活性剂、pH、缓冲液等)以达到漏槽条件时,需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
  药物pH—溶解度曲线的测定应在(37±1)℃下进行,测定pH值1.0—7.5的水性介质中药物的溶解度。pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定,例如,当药物的pka为3—5时,药物的溶解度应在pH=pka,pH=pka+1,pH=pka-1,pH=1和pH=7.5处测定,pH测定个数应可以满足准确绘制pH一溶解度曲线的需要。每个pH处溶解度数值**少重复测定三次,并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。
对于制剂,可能影响溶出的重要因素有制剂包衣、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度,如大剂量表面活性剂(如聚山梨酯80)通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。
2. 溶出度方法的选择
    中国药典附录中收载的方法有篮法(一法)、桨法(二法)和小杯法(三法)。篮法常用于胶囊,也可用于片剂;桨法常用于片剂,也可用于胶囊。对于小规格制剂的溶出度检查,可考虑选用小杯法,介质体积可选择200ml。对于片剂或胶囊溶出过程中篮筛网易被堵塞的,溶出度检查建议改为桨法。
  在桨法检查过程中,如片剂或胶囊漂浮于液面,可使用沉降篮(Sinker),以帮助制剂定位于中心位置。对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊,也可以使用沉降篮或改用篮法。
3. 转速的选择
    对于普通制剂,篮法转速一般选择50~100 r/min,桨法转速一般选择50~75 r/min。对于干混悬剂,通常选择25~50 r/min。
  如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持,证明改变转速是必须的,也可以选择其他转速。例如,在美国药典中篮法转速也有选择150 r/min 的;如采用桨法,50 r/min转速, 发现制剂存在结块、堆积现象,可以将转速提高为75 r/min 以减少堆积,再经过充分研究的基础上,选择100 r/min 也是可以的。但是,转速低于25 r/min 和超出150 r/min 通常是不被接受的,因为转速在25 r/min 以下导致水动力学行为不一致,而转速在150 r/min 以上一般不采用。
4. 溶出介质的选择
    部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的,以保证符合漏槽条件(定义为**少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积)。
通常情况下,为得到可靠的溶出度数据,可以考虑加人表面活性剂,但一般不鼓励使用水一有机溶剂的溶出体系。如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关,而使用水一有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关,也可以使用这类介质。
  溶出介质国内一般推荐**水。但实际上:
  (1)不同来源的水质量不同,其pH是在一定范围变化的;(2)选择水为溶出介质时,原料药和辅料可能引起其pH发生变化:(3)水表面张力可能随处方中辅料发生变化。由于水廉价、易得,对于药物溶出速率与pH无关的制剂,水是适合的介质。同时,如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质,一般不必再改用其他介质,除非有确切的原因。
  对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2~6.8范围内进行。在方法的建立阶段,尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。下面列出了溶出度检查常用介质:盐酸溶液(常用浓度0.01~0.1 mol/L );醋酸盐缓冲液(0.05mol/L,pH 4.1~5.5);磷酸盐缓冲液(0.05mol/L,pH 4.1~5.5);纯水;聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80溶液;十二烷基硫酸钠溶液;溴化十六烷基三甲铵溶液;胆盐溶液和/或卵磷脂溶液;表面活性剂一酸溶液;表面活性剂一缓冲液;人工胃液(含酶或不含酶);人工肠液(含酶或不含酶)。
  对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的,胃排空时间可能是吸收的限速步骤,对于这类药物,溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。而对于药物主要在肠道溶出的,如难溶性药物、弱酸,选择较高的pH范围(如pH 6.8的人工肠液)可能是适宜的介质.
5. 溶出曲线的测定
    在初步确立溶出方法、转速、介质的基础上,进行溶出试验。可间隔15min取样,或间隔5min或10min取样,以产生足够的样本量,直**药物溶出85%以上或达到溶出平台,得到完整的溶出曲线。
6. 方法的完善
    如果溶出度检查10min或更靠前的各时间点的溶出数据的RSD大于20% ,以及在其后的各时间点的溶出数据RSD大于10% ,溶出结果就可以被认为具有高度变异性,这可能使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。因此,当出现此种情况时,需注意分析和研究变异产生的原因,并尽可能降低变异程度。通常产生这种变异的原因可能有两种,一是制剂处方自身,二是与溶出度检查方法有关,如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。
  通过分析研究,并根据试验中发现的现象,如强烈提示是溶出度检查方法本身造成了这种变异,需设法对溶出度检查方法进行修改和完善,包括改变溶出仪,调节介质,调整转速,增加介质的脱气等。
  需要注意的是,处方和生产过程也可能引起上述变异。例如,制剂含量均匀性差,生产过程不能保证一致,辅料相互作用或干扰等,均可能成为产生上述变异的根源。在排除溶出度检查方法本身影响的前提下,需对制剂生产过程和处方进行更严格地控制

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