2010版溶出度测定法标准操作规程

1.目的
建立溶出度测定法标准操作规程。
2.范围
溶出度测定。
3.责任
质检员实施本操作规程,检验室主任负责监督本规程正确执行。 
4.程序
4.1.简述
4.1.1.溶出度(《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C)是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。他是评价药物口服固体制剂质量的一个指标,是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。
4.1.2.溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮(或溶出杯)中,在37℃±0.5℃恒温下,在规定的转速、溶出介质中依法操作,在规定的时间内取样并测定其溶出量。
4.1.3.《中国药典》2010年版收载三种测定方法,**法转篮法,第二法桨法及第三法小杯法。
4.1.4.除另有规定外,凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查。
4.2.仪器与用具
4.2.1.溶出度仪
4.2.1.1.仪器的组成  溶出度仪主要由电动机、恒温装置、篮体、篮轴、搅拌桨、溶出杯及杯盖组成,详见《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C。
4.2.1.2.仪器的装置与使用  按仪器使用说明书及《中国药典》对溶出度的规定进行安装与使用。
4.2.1.3.仪器的适用性及性能确认试验  为使药物的溶出度测定结果准确、可靠,应对新安装的溶出度仪按溶出度标准片说明书进行性能确认试验,对已使用过的仪器也应定期(或在出现异常情况时)进行性能确认试验。
4.2.1.4.仪器的调试
4.2.1.4.1.检查仪器水平及转动轴的垂直度与偏心度,使用水平仪检查仪器是否处于水平状态;转轴的垂直程度与容器中心线相吻合,用直角三角板检查转动轴与溶出杯平面的垂直度;检查转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm,检查转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm;或检查浆杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不得大于2mm,或检查搅拌桨在旋转时A、B两点的摆动幅度不得大于0.5mm。
4.2.1.4.2.篮轴运转时整套装置应保持平稳,均不能产生明显的晃动或振动(包括仪器装置所放置的环境)。
4.2.1.4.3.转速与允差范围  检测仪器的实际转速与其仪器的电子显示的数据是否一致,稳速误差不得超过±4%。
4.2.2.取样器  注射器(5、10、15、20ml等合适的注射器)及取样针头。
4.2.3.过滤器  一般常用滤头及滤膜(不同规格,孔径不得大于0.8μm)。
4.3.溶出度测定前的准备
4.3.1.测定前,应对仪器装置进行必要的调试,**法使转篮底部距溶出杯的内底部25mm±2mm;第二法使浆叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm;第三法使浆叶底部距溶出杯的内底部15mm±2mm。
4.3.2.溶出介质的制备   溶出介质要求经脱气处理。可采用的脱气方法:取溶出介质,在缓慢搅拌下加热**约41℃,并在真空条件下不断搅拌5min以上;或采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法。如果溶出介质为缓冲液,当需要调节PH值时,一般调节pH值**规定pH值±0.05之内。
4.3.3.将该品种项下所规定的溶出介质经脱气,并按规定量置于溶出杯中,开启仪器的预制温度,一般应根据室温情况,可稍高于37℃,以使溶出杯介质的温度保持在37℃±0.5℃,并应使用0.1分度的温度计,逐一在溶出杯中测量,6个溶出杯之间的差异应在0.5℃之内。
4.3.4.对滤过和滤材的要求
4.3.4.1.对滤过的要求  从每个溶出杯内取出规定体积的溶液,应立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样**滤过应在30s内完成,滤液应澄清。
4.3.4.2.对滤材的要求  所用滤器和滤膜均应是惰性的,不能明显吸附溶液中的有效成分,亦不能含有能被溶出介质提取的物质而使规定的分析方法受到干扰。
4.3.4.3.滤膜吸附的检查  实验前,必须进行干扰试验,方法如下:用对照品溶液规定的方法测定吸光度或响应值,然后用滤膜滤过后再测定吸光度或响应值,滤膜吸附应在2%以下,如果滤膜的吸附较大,可以将滤膜滤过在水中煮沸1h以上,如果吸附仍很大,应改用其他滤膜或滤材。必要时可将微孔滤膜滤过改为离心操作,取上清液测定。
4.3.5.空胶囊的干扰试验   进行胶囊剂溶出度检查时,应取6粒胶囊,尽可能完全地除尽内容物(起草质量标准时**好是用未使用的同批号胶囊壳),置同一容器中用该品种项下规定体积的溶出介质溶解空胶囊壳,并按规定的分析方法测定,作必要的校正。如校正值不大于标示量的2%,可忽略不计;如校正值低于标示量的25%,可进行校正;如校正值大于标示量的25%,试验无效。
4.4.取样位置
4.4.1.**法应在转篮的顶端**液面的中点,并距溶出杯内壁不小于10mm处。
4.4.2. 第二法应在桨叶顶端**液面的中点,并距溶出杯内壁不小于10mm处。
4.4.3.第三法应在桨叶顶端**液面的中点,并距溶出杯内壁不小于6mm处。
4.5.样品的测定
4.5.1.**法   分别量取经脱气处理的溶出介质,置各溶出杯中,实际量取体积与规定体积的偏差应不超过±1%,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后,取供试品6片(粒、袋),分别投入6个干燥的转篮内,将转篮降入溶出杯中,注意供试品表面上不要有气泡,按各品种项下规定的转速启动仪器,计时;**规定的取样时间(实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%),吸取溶出液适量,立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样**滤过应在30s内完成。取澄清溶液,照该品种项下规定的方法测定,计算每片(粒、袋)的溶出量。
4.5.2.第二法与第三法  分别量取经脱气处理的溶出介质,置各溶出杯内,实际量取的体积与规定体积的偏差应不超过±1%,待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后,取供试品6片(粒、袋),分别投入(当在正文项下规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时,可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内。)6个溶出杯内,注意供试品表面上不要有气泡,按各品种项下规定的转速启动仪器,计时;**规定的取样时间,吸取溶出液适量,立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样**滤过应在30s内完成。取澄清溶液,照该品种项下规定的方法测定,计算每片(粒、袋)的溶出量。
4.6.注意事项
4.6.1.在达到该品种规定的溶出时间时,应在仪器开动的情况下取样。自6杯中完成取样,时间一般应在1min以内。
4.6.2.实验结束后,应用水冲洗篮轴、篮体或搅拌桨。转篮必要时可用水或其他溶剂超声处理、洗净。
4.6.3.溶出介质必须经脱气处理,气体的存在可产生干扰,尤其对**法(篮法)的测定结果。尚应注意测定时如转篮放置不当,也会产生气体附在转篮下面。形成气泡致使片剂浮在上面,使溶出度大幅度的下降。
4.6.4.在多次取样时,所量取溶出介质的体积之和应在溶出介质的1%之内,如超过总体积的1%时,应及时补充相同体积相同温度的溶出介质,或在计算使加以校正。
4.6.5.由于0.1mol/L盐酸溶液对转篮与搅拌桨可能有一定的腐蚀作用,尤其当采用低波长的紫外分光光度法时易产生干扰,应加以注意。
4.6.6.沉降篮的使用要求  加沉降篮的目的是为了防止被测样品上浮或贴壁,致使溶出液的浓度不均匀,或因贴壁致使部分样品的活性成分难以溶出,但只有在品种各论中规定要求使用沉降篮时,方可使用。
4.6.7.测定时,除另有规定外,每个溶出杯中只允许投入供试品1片(粒、袋),不得多投,并应注意投入杯底中心位置。
4.6.8.对无化学对照品的多组分药物的溶出度检查  某些药品如乙酰螺旋霉素、红霉素。吉他霉素、庆大霉素等多组分抗生素仅有微生物效价标准品,而无化学对照品,采用自身对照发可以有效地对这类多组分药物进行溶出度检查。具体操作为:取供试品10片(粒、袋),精密称定,研细,精密称取适量(约相当于平均片重或平均装量),按各品种项下规定的浓度直接溶解稀释,过滤,作为溶出度测定的自身对照溶液,自身对照溶液主药的含量从所称取供试品的量及稀释倍数计算得到,其中平均片重或平均装量的供试品的主药含量以100%标示量计。
4.7.记录与计算
4.7.1.记录以下实验内容
4.7.1.1.所用方法,溶出介质及加入量,转速,温度,取样时间
4.7.1.2.取样体积、滤材。
4.7.1.3.测定方法
4.7.1.3.1.紫外-可见分光光度法或荧光分光光度法应记录测定波长与吸收度或荧光强度。用对照品时,应记录称取量与稀释倍数。
4.7.1.3.2.高效液相色谱法应记录色谱条件与峰面积,对照品的称取量与稀释倍数。
4.7.1.4.溶出量计算值6个、平均值1个。
4.7.2.计算溶出量以相当于标示量的百分数表示(%)。
4.7.2.1.采用吸收系数(E)时的计算
溶出量为标示量%=(A×10×S/E×W)×100%
式中   A为供试品吸光度;
S为供试品溶出介质的体积(ml)及稀释倍数;
W为供试品的标示规格,mg。
4.7.2.2.用对照品时的计算
溶出量为标示量%=(A×Wr×S/Ar×W×Sr)×100%
式中  A为供试品溶液的吸收度或峰面积;
Wr为对照品的取用量,mg;
Sr为对照品的溶解体积及稀释倍数;
Ar为对照品溶液吸收度或峰面积;
W为供试品的标示规格,mg;
S为供试品溶出介质的体积及稀释倍数。
4.7.2.3.自身对照法的计算
溶出量%=(A×Wr×S/Ar×W×Sr)×100%
式中  A为供试品溶液的吸收度或峰面积;
Wr为自身对照的取样量(即约相当于平均片重或平均装量的供试品的量,g);
S为供试品溶液的稀释倍数;
Ar为自身对照溶液的吸收度或峰面积;
W为供试品的平均片重或平均装量,g;
Sr为自身对照溶液的稀释倍数。
4.8..结果判定
**法、第二法及第三法结果判断方法一致,除别有规定外,应符合《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C溶出度测定法项下的规定,具体判断方法如下。符合下述条件之一者,可判为符合规定:
(1)6片(粒、袋)中,每片(粒、袋)的溶出量按标示量计算,均不低于规定限度(Q);
(2)6片(粒、袋)中有1~2片(粒、袋)低于规定限度Q,但不低于Q-10%,且其平均溶出量不低于规定限度Q。
(3)6 片(粒、袋)中,有1~2 片(粒、袋)低于规定限度Q,其中仅有1 片(粒、袋)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于规定限度Q 时,应另取6 片(粒、袋)复试;初、复试的12 片(粒、袋)中有1~3 片(粒、袋)低于规定限度Q,其中仅有1 片(粒、袋)低于Q-10%,但不低于Q-20%,且其平均溶出量不低于规定限度Q。
除另有规定外,判为不符合规定者,举例如下:
(1)6片(粒、袋)中有1片(粒、袋)低于Q-20%;
(2)6片(粒、袋)中有2片(粒、袋)低于Q-10%;
(3)6片(粒、袋)中有3片(粒、袋)低于规定限度Q;
(4)6片(粒、袋)中平均溶出量低于规定限度Q;
(5)初、复试的12 片(粒、袋)中有4片(粒、袋)低于规定限度Q;
(6)初、复试的12 片(粒、袋)中有2片(粒、袋)低于Q-10%;
(7)初、复试的12 片(粒、袋)中有1片(粒、袋)低于Q-20%;
(8)初、复试的12 片(粒、袋)中平均溶出量低于规定限度Q。
以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率(%)。
5.相关文件
分类/编号 名称 备注
药典 中华人民共和国药典2010年版 二部 附录Ⅹ C
/ 中国药品检验标准操作规范2010年版 P272~275
6.附录清单

7.记录/独立表格

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