浅谈可用于口腔崩解片的高效崩解剂的发展与研究前景

【摘  要】 口腔崩解片是指不需用水或需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力,药物即可入胃起效的片剂。  
【关键词】 口腔崩解片;崩解剂;崩解机制;崩解时限  
【前  言】 口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末,由于其具有起效快、服用方便等特点,目前已有几十个该品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型,国家药审中心已受理300多个该品种的申请,该市场正在迅速发展壮大。本文着重对口腔崩解片中崩解剂进行综述。  
1  口腔崩解片的概念和特点 
口腔崩解片是指不需用水或需用少量水,无需咀嚼,片剂置于舌面,遇唾液迅速溶解或崩解后,借吞咽动力,药物即可入胃起效的片剂。尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比,口崩片的优点为:起效快,生物利用度高,服用方便,减少药物对食管和胃肠道的刺激。  
2  崩解剂的概念 
崩解剂是促进片剂在胃肠液中迅速破裂成细小颗粒的辅料。片剂经过压缩,如果其中不含有可以促进崩解作用的辅料,则片剂在胃肠道中崩解很慢,影响疗效。由于崩解剂具有很强的吸水膨胀性,能够瓦解片剂的结合力,使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒,实现片剂的崩解,所以非常有利于片剂中主药的溶解和吸收。  
3 崩解机制 
3.1  毛细管作用  这类崩解剂在片剂中保持压制片的孔隙结构,形成易于润湿的毛细管通道,并在水性介质中呈现较低的界面张力,当片剂置于水中时,水能迅速地随毛细管通道进入片剂内部,使整个片剂润湿而促进崩解。属于此类崩解剂的有淀粉及其衍生物和纤维素类衍生物等。 
3.2  膨胀作用  自身能遇水膨胀而促使片剂崩解。如淀粉衍生物羧甲淀粉钠,在冷水中能膨胀,其颗粒的膨胀作用十分显著,致使片剂迅速崩解。这种膨胀作用还包括由润湿热所致的片剂内部残存空气的膨胀作用。 
3.3  产气作用  产生气体的崩解剂,主要用于那些需要迅速崩解或快速溶解的片剂,如泡腾片等。泡腾片中的崩解剂常用枸橼酸或酒石酸叫碳酸钠或碳酸氢钠,遇水产生二氧化碳气体,借助气体膨胀而使片剂崩解。 
3.4  酶解作用  有些酶对片剂中某些辅料有用,当它们配制在同一片剂中时,遇水即能迅速崩解,如以淀粉浆作黏合剂时,可将淀粉酶加入到干颗粒中,由此压制的片剂遇水即能崩解。用酶作崩解剂的应用还不是很多。  
4  空腔崩解片中常用的崩解剂 
4.1  微晶纤维素(MCC)MCC可压性好,兼有粘合、助流等作用,适合于直接压片法。含有MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性。由于其溶胀性能弱,一般不单独作用
崩解剂,往往和其他溶胀性能强的辅料如LHPC联合使用[1]
,兼有稀释剂和干黏合剂的作
用。 
4.2  低取代羟丙基纤维素(LHPC)LHPC有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性,遇水溶胀而不溶解,其颗粒表面具有毛糙结构,可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用,同时具有较大的表面积和孔隙率,可压性强,易成形,压制片外观整洁美观,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,
是优良的崩解剂和黏合剂,用量为2%~5%。陈岚等[2]
考察了MCC与LHPC的崩解性能。结果表明,影响崩解时限的主要因素在于片剂的孔隙率(与硬度有很大关系)、辅料亲水性、颗粒的膨胀性。当MCC和LHPC的配比为9∶1,硬度为5 kg,硬脂酸镁的用量为0.1%时,
空白口崩片有最短的崩解时间(3.02  s)。Bi等[3]
用显微镜测定物理常数法研究了MCC和LHPC的溶胀特性,观察到MCC颗粒几乎没有扩展,而LHPC则明显地溶胀了,而且溶胀过程经常伴随着扩展力的变化。溶胀性越强,扩展力越大。据报道,LHPC的溶胀能力是MCC的10倍,MCC颗粒溶胀性能差,因而扩展力小,两者合用作为崩解剂,效果最好。
张建春等[4]
用高浓度的MCC制得的片剂,在高湿度时片剂会变软,且用量太多时会有沙砾感,后选用MCC用量10%,赤藓醇(erythritol)作为填充剂,蛋白糖与甘露醇作为矫味剂,获得了口味较佳、无沙砾感的口崩片。  
4.3  交联羧甲基纤维素钠(CCMCNa)CCMCNa最重要的崩解机理是孔隙率和强溶胀性。高浓度的CCMCNa对疏水性药物能起到润湿和分散作用,大大改善药物的溶出。Fererro C等[5]
用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药,较系统地研究了CCMCNa在直接压片中的崩解效果。结果表明,其含量为5%~10%,压力为250~280MPa时,崩解时间最短。  
4.4  交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)PVPP具有高效毛细管作用和显著的水合作用,崩解效
果好。研究表明[6]
,PVPP的含量为5%~8%时,润湿时间短,而在8%~15%之间,润湿时间反而延长。PVPP含量约为8%时,能获得最佳的崩解性能。  
4.5  交联羧甲基淀粉钠(CCMSNa)CCMSNa具有良好的吸水性和膨胀性,充分膨胀后体
积可增大200~300倍,具有良好的可压性,常用于直接压片,可改善片剂的成形性,增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。用量一般为4%~8%。CCMCNa、PVPP和CCMSNa由于崩解性能优良,被称为超级崩解剂。孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的崩解机理,尤其是溶胀性。
4.6  处理琼脂(TAG)琼脂(Agar)常温下吸水溶胀但不会转变为凝胶。Ito等[7]首次将
Agar用于口崩片,发现Agar经过吸水溶胀再干燥处理后(处理琼脂),有良好的崩解性能。这是由于在干燥溶胀的琼脂时,水分从琼脂中蒸发,使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积,这能使水分快速渗透,加快崩解。 5  崩解时限 
5.1  崩解仪法有文献报道采用《中国药典》2000年版附录崩解时限测定法测定口崩片的
崩解时限。也有人将此仪器改进后再行测定,刘华等
[8]
采用此装置,拆去挡板,在吊篮的
每个玻璃管中加入一个5 ml的试管,不锈钢筛网的孔径为0.425 mm。照规定调整吊蓝位置,在每个试管中加水1 ml,调节水温至(37±1)℃。取药片6片,分别置上述试管中,每加入1片,无需启动崩解仪,立即开始计时,各片均应在60 s内全部崩解,如有一片崩解不完全,应另取6片,按上述方法复试,均应符合规定。将上述试管中的崩解溶液用水完全转移至吊篮的每个玻璃管中,启动崩解仪进行检查,崩解后的颗粒应全部通过不锈钢筛网。 
5.2  日本药局方溶出装置改良法Bi等[9]参考该装置测定了口崩片的崩解时间,容器内盛
水900 ml,37℃,搅拌浆转速为100 r/min,容器壁上挂有转篮,转篮底部为10目不锈钢筛网。用秒表测定颗粒完全通过筛网的时间即为崩解时间。 
5.3  崩解时限成像法国外发明了一种装置用于测试口崩片的崩解时间[10]。该装置是由崩
解浴槽、CCD摄像机以及配备有动态捕捉和图象处理软件的电脑组成。用这种装置,可以检测到不同处方口崩片崩解时间上的微小差别,同时,还可得到一些定性的信息,比如,口崩片在崩解过程中形态上的变化。另外,还有试管法、玻片液滴法等方法。 
6  最新研究成果 
近年,国外报道了一些新的崩解材料。Kumar等用UICEL作为崩解剂直接压制口崩片。UICEL是将天然纤维素用不低于5mol/L的氢氧化钠水溶液处理后由乙醇沉淀制得,结构类似于MCC(AvicelPH-102)。两者属于不同类型的纤维素类聚合物,且UICEL的真密度、松密度、敲实密度(tap density)、Carr' s 指数和 Hausner 值更高。所制得的口崩片硬度随压力增大成直线增加,而在相同压力下用后者制得的片剂硬度较大。用这两种材料在不同压力分别压片,结果各种压力制得的UICEL片均能在15s内崩解,而相同压力制得的Avicel PH-102 片却经历12h 保持完整不崩解。因此,UICEL用作直接压片的辅料尤适于口崩片。 
Yang等报道了一种高效崩解剂——聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒[poly(acrylic acid) superporous hydrogel microparticles,SPH]。这种微粒拥有独特的多孔结构,用作骨架材料可加速口崩片的崩解。S P H 微粒在片剂中以无定形形式存在,在水和pH6.8 磷酸盐缓冲液中可分别膨胀至原体积的 80倍和50倍。用Kawakita方程评价了该材料粒径对片剂崩解时间的影响,结果发现SPH微粒的可压性随着粒径的增大明显增加。用2.5%的SPH 微粒(75~106μm)、63MPa 压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为(84.4±4.1)N/cm2,崩解时间为(15.0±2.0)s。  
7  展望 
口腔崩解片不但具有携带、服用方便等优点,而且提高了药物的起效速度,进一步扩大了适用范围,增加了患者的顺应性,但是,该剂型在开发中还存在一些难点,诸如崩解时间的重现性、体内外相关性问题、苦味药物的掩味问题、大剂量药物的载药量问题、湿热环境下药物的稳定性问题等等。这些问题还有待于进一步研究和解决。

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