溶出度(Dissolution rate)概念及测定方法

化学药品溶出度方法实验研究初探

溶出度(Dissolution rate)也称溶出速率,是指在规定的溶剂和条件下,药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验(Dissolution test),它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段,可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异,也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度 的一种有效标准,能有效区分同一种药物生物利用度的差异,因此是药品质量控制必检项目之一。
一般认为,难溶性 (一般指在水中微溶或不溶) 药物,因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量相接近的药物(包括易溶性药物),其口服固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程制订过程中,也需对所开发剂型的溶出度做全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在不同时间、地点对同一制剂的溶出度测定或不同的操作者之间的测定都必须达到试验结果具有良好的重现性。为了达到以上目的,必须对溶出度测定试验进行 全面充分的研究。
溶出度研究试验主要包括 以下内容:(1)溶出介质的选择,(2) 溶出介质体积的选择,(3)溶出方法(转篮法与桨法)的选择,(4)转速的选择,(5)溶出度测定方法的验证,(6) 溶出度均一性试验(批内),(7)重现性试验(批间)等。
近来在新药审评中发现,部分研究单位在进行溶出度研究时存在一些问题,主要表现在溶出度研究资料过于简单或溶出度研究内容不够全面。现予以具体分析,希望能对溶出度研究有一定的帮助。
1、溶出介质的选择:
通常情况下,溶出介质**水 ,其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液(pH值3~8)、人工胃液或人工肠液;若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠(0.5%以下)等,应有文献依据,并尽量选用低浓度,必要时应做生物利用度考察。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线(通常应测定** 药物全部溶出)来选择适宜的溶出介质。在一些申报资料中,仅简单地通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质;还有一些品种在采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓冲液为溶出介质时,没有提供充分的试验数据,难以说明介质选择的合理性。

药物溶出度测定法

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂,不再进行崩解时限的检查。
**法 仪器装置
(1)转篮分篮体与篮轴两部分,均为不锈钢金属材料制成。篮体A由不锈钢丝网(丝径为0.254mm,孔径0.425mm)焊接而成,呈圆柱形,内径为22.2±1.0mm,上下两端都有金属边缘。篮轴B的直径为9.4~10.1mm,轴的末端连一金属片,作为转篮的盖;盖上有通气孔(孔径2.0mm);盖边系两层,上层外径与转篮外径同,下层直径与转篮内径同;盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。
(2)操作容器为1000ml的圆底烧杯,内径为98~106mm,高160~175mm;烧杯上有一有机玻璃盖,盖上有2孔,中心孔为篮轴的位置,另一孔供取样或测温度用。为使操作容器保持恒温,应外套水浴;水浴的温度应能使容器内溶剂的温度保持在37±0.5℃。转篮底部离烧杯底部的距离为25±2mm。
(3)电动机与篮轴相连,转速可任意调节在每分钟50~200转,稳速误差不超过±4%。运转时整套装置应保持平稳,不得晃动或振动。
(4)仪器应装有6套操作装置,可一次测定6份供试品。取样点位置应在转篮上端距液面中间,离烧杯壁10mm处。
测定法
除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37±0.5℃,调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内,将转篮降入容器中,立即开始计时,除另有规定外,**45分钟时,在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过,自取样**滤过应在30秒钟内完成。取滤液,照各药品项下规定的方法测定,算出每片(个)的溶出量。 结果判断 6片(个)中每片(个)的溶出量,按标示含量计算,均应不低于规定限度(Q);除另有规定外,限度(Q)为标示含量的70%。如6片(个)中仅有1~2片(个)低于规定限度,但不低于Q-10%,且其平均溶出量不低于规定限度时,仍可判为符合规定。如6片(个)中有1片(个)低于Q-10%,应另取6片(个)复试;初、复试的12片(个)中仅有1~2片(个)低于Q-10%,且其平均溶出量不低于规定限度时,亦可判为符合规定。供试品的取用量如为2片(个)或2片(个)以上时,算出每片(个)的溶出量,均不得低于规定限度(Q);不再复试。
第二法 仪器装置
除将转篮换成搅拌桨(A)外,其他装置和要求与**法同。
搅拌桨由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过±0.5mm。取样点应在桨叶上端距液面中间,离烧杯壁10mm处。
测定法
除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37±0.5℃。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内(用于胶囊剂测定时,如胶囊上浮,可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳),立即启动旋转并开始计时,除另有规定外, **45分钟时,在规定取样点吸取溶液适量,立即经0.8μm微孔滤膜滤过,自取样**滤过应在30秒钟内完成。取滤液,照各药品项下规定的方法测定,算出每片(个)的溶出量。 结果判断 同**法。
第三法 仪器装置
(1)搅拌桨
由不锈钢制成;桨杆上部直径为9.4~10.1mm,桨杆下部直径为6.0±0.2mm,旋转时摆动幅度A、B不得超过±0.5mm,取样点应在桨叶上端距液面中间,离烧杯壁6mm处。桨叶底部离烧杯底部的距离为15±1mm。
(2)操作容器为250ml的圆底烧杯,内径为62±3mm,高为126±6mm,烧杯上有一有机玻璃盖,盖上有一开口,为放置搅拌桨、取样及测温用。其他要求同**法(2)。
(3)电动机与桨杆相连,转速可任意调节在每分钟25~100转,稳速误差不超过±1转。
动转时整套装置应保持平稳,不得晃动或振动。 测定法 除另有规定外,量取经脱气处理的溶剂100~250ml注入每个操作容器内,以下操作同第二法。 结果判断 同**法。

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