溶出度测定及其方法选择的探讨

溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。它是一种模拟药物在体内崩解、溶解的体外简易的试验方法,由于其与药物的生物利用度之间存在一定的相关性而受到人们的广泛关注,现已成为固体制剂质量控制的一个重要指标。溶出度检查与其他检查项目相比存在一定的特殊性,一般检查项目的检验方法和结果判断都有较为明确的规定,而溶出度检查中可改变因素较多,且结果的限度规定较为灵活。本文将《中国药典》2000 年版[ 1 ]及其2002 年增补本[ 2 ] (以下简称药典及其增补本) 中有关溶出度测定的一些因素选择进行对比,以便在溶出度检查中合理的选择测定条件,更好地发挥溶出度在药品质量控制中的作用。
1  药典及其增补本中溶出度测定情况比较
1. 1  片剂情况比较
在药典及其增补本中检查溶出度的片剂品种有161 个(柳氮磺吡啶片为肠溶糖衣片,其溶出度检查未计算在内) 。药典[ 1 ]附录收载的溶出度检查方法有3 种,每种方法又有溶剂种类及其用量、转速、取样时间、限度规定等可供选择的因素,此外,片剂根据性状有普通片和包衣片之分,包衣片有可分为糖衣片和薄膜衣片。现将各因素涉及的品种情况进行比较,结果见表1 、表2 。
1. 2  胶囊情况比较

在药典及其增补本中检查溶出度的胶囊剂有41 个品种。具体情况见表3 。

1. 3  溶出度测定时溶剂的选择
药典及其增补本中溶出度测定所选择的溶剂主要是稀盐酸溶液或水,两者分别约占溶出度测定总数的46. 3 %和
28. 6 % ,采用缓冲溶液作为溶出介质的约14. 8 %,在介质中加入表面活性剂的约占4. 9 % ,其他的就是根据药物的性质选择了适宜的溶出介质进行溶出度检查。

1. 4  溶出度检查中溶出液的测定方法有的应用了与含量测定相同的方法,而大多数品种采用的是不同的测定方法。溶出度测定中主要应用了对照品比较法(约占34. 1 %) ,吸收系数法(约占28. 7 %) ,另外应用较多的有高效液相色谱法(约5. 4 %) ,自身对照法(约5. 9 %) 。

2  讨论
2. 1  溶出度检查作为固体制剂质量控制的一个重要指标,尤其对于难溶性药物以及剂量小、药效强、副作用大的药物显得更为重要,所以在药物质量标准的起草及制定时,就溶出度检查的各个因素如方法、转速、溶剂等一般都进行了优化选择,最后选择的多是每个药物较适宜的检验条件。如卡马西平在水中几乎不溶,其溶出度检查片剂和胶囊剂分别照溶出度测定法第二法和第一法检查,两者选择的条件都是稀盐酸溶液1000 ml ,转速为150 rpm/ min ,经60 min 取样,限度为标示量的65 % ,其转速之快、限度之低是溶出度检查中少见的。根据单个药物优化得到的测定条件也就保证了各个药物最大可能地能达到要求,但有时简单地采取增高转速或延长时间的方法并不可取,应从工艺和辅料选择上寻找原因,甚至可考虑应用新技术进行剂型改造。
2. 2  药物片剂或胶囊剂经口服后须经过崩解、溶解过程才能被机体吸收利用,溶出度测定较崩解时限检查向吸收过程前进了一步,但仍然需要经过崩解过程。片剂根据其性状的不同崩解时限规定有所区别,通常情况下普通片、薄膜衣片和糖衣片分别要求在15 ,30 和60 min 内全部崩解。从表2中可以看出在溶出度检查取样时间的选择上片剂性状的差异没有得到充分体现,普通片45 min 及其以上时间取样的约占45 % ,在普通片和包衣片并存时,只有盐酸四环素片规定仅糖衣片检查溶出度和盐酸肼屈嗪片规定普通片30 分钟、糖衣片60 min 取样外,其余的都没有加以区分。药典规定检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查,在药物的质量控制中两者之间存在一定的联系,虽然溶出度测定在一定程度上取决于药物的溶解性能,但如何体现剂型的特点也应有所考虑。另外,盐酸地尔硫芏卓片、格列齐特片和头孢呋辛酯片及其胶囊采用了两点取样,规定了各自的限度要求,使溶出的速度和程度得到了充分体现,其方法值得借鉴。
2. 3  胶囊剂的溶出度检查有16 个品种选择了溶出度测定第二法,2 个品种选择了第三法。在第二法中有如下描述“用于胶囊剂测定时,如胶囊上浮,可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮”,首先沉降篮的制作材料和制作规格都有具体的要求,而对金属线轻绕于胶囊外壳时如何控制难以取得一致;其次,在实验中发现,胶囊剂不作固定时投入溶液中总是上浮的,溶出度检查时是否加以固定处理的要求比较灵活,我们的做法是一般不作固定直接测定,当遇到测定结果不符合规定时再装入沉降篮进行测定。
2. 4  药典中溶出度检查的202 个品种,有25 个应用了自身对照法,且全部是抗生素制剂,测定的结果是药物的“相对“溶出量,而非药物的”绝对“溶出量。溶出度检查的是药物溶出的速度和程度,是考察药物制剂的处方、生产工艺等对药物溶出的影响,同时采用自身对照法也在一定程度上消除了辅料对测定的干扰。溶出度测定中自身对照法的应用,仍存在一定的争议[ 3 ] ,其焦点主要在于如何反映药物的溶出量,以及当含量测定方法缺乏专属性(如微生物检定法) 时溶出度测定的专属性可以提示药物可能存在的质量问题,但作为一种检验方法尤其在对照品缺少时自身对照法有一定的应用价值。
综上所述,溶出度检查作为药品质量控制组成部分,对药物制剂辅料的选择、制剂工艺的优化等起到了重要的指导作用,本文就其测定条件选择的几个方面进行讨论,旨在更好地发挥溶出度检查在质量控制中的作用,保证药物的有效性。
参 考 文 献
1  中国药典[ S]. 2000 年版. 附录75
2  中国药典. 2000. 2002 增补本. 二部[ S]修订附录. 113
3  俞永进. 浅谈溶出度自身对照法的优劣[J ]. 中国药事. 2000. 14 (1) :46(2003203231 收稿)

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