溶出度的总结

一、 溶出度测量方法
 
1.1转篮法    篮法是通过固定制剂的位置过的尽可能重现的液-固接触层。不足之处如制剂中的黏性物质容易堵塞筛网;对溶出介质中溶解气体极其敏感以及当颗粒逸出网篮并浮在溶出介质中时会造成流苏的变动; 另外在试验中发现转篮法还存在着一个较为实际的问题: 例如篮内装得较满时,在仪器转动过程中仅仅可以能使释放的介质与篮外层的部分相接触,所以就常常不能较为客观地反映出溶出规律。
1.2桨法   此方法克服了篮法的诸多不足。但是该方法对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度有相当高的要求,搅拌桨运动方向的微小改变都会引起溶出结果的变动,而这些结果的变动是可接受的。浆法具有极易导致样品上浮的缺点。
1.3往复筒法   1995 年 USP 23 版收载了该法( 第3 法) ,应用于缓释制剂,特别是小丸( 或微丸) 制剂的释放度检查。该仪器装置采用两端装有筛网的透明中空圆筒。将样品置于圆筒中并将两端筛网紧固后,该装置在置于水浴中并内装有溶出介质的玻璃管中轻轻上下往复,解聚后的颗粒“悬浮”在往复运动的液流中。为部分模拟人体胃肠道环境,可用于存放不同 pH 介质的一系列玻璃管作为溶出杯。往复筒法的优点是所需介质少,易于改变 pH、减少死时间以及避免降解等。用于缓控释制剂溶出检查。该仪器通常被称为“Bio-Dis”,目前,Varian 和 Erwe-ka 等厂商提供了此种仪器。
1.4流池法( flow-through apparatus)   该方法就是将制剂置于样品池中,溶出介质在泵压下通过流通池。该方法已经列入 USP36 版的第 4 法和《欧洲药典》( 第七版) 的官方标准,可用于篮法和桨法中有饱和度问题的药物。用于片剂和包衣片、栓剂、软胶囊、植入剂、微胶囊、粉末和颗粒等制剂溶出速率的测定。特别适用于缓释制剂的检测以及需要改变介质 pH 的溶出或释放度的分析,还可为难溶性药物提供恒定的漏槽条件。该方法具有与自动取样技术的天然适配性。
二、影响溶出度结果的因素
2.1与流体动力学相关的因素 溶出介质在搅拌过程中的流体动力学性质的变化主要包括溶入介质中的气体、搅拌装置位置、搅拌速度等变化。介质中溶入的气体在实验过程中可能会形成小气泡聚集在容器边,搅拌旋转轴表面和固体制剂的表面。若气泡聚集在固体制剂的表面会使它们浮起或者阻止其与介质接触,从而会影响溶出结果。所以溶出介质必须经脱气处理。溶出度仪需要保持水平、搅拌元件保证垂直,并与溶出杯的轴线间的偏离要小于 ±2 mm,否则会严重干扰流型,使溶出数据增加。转速的变化与溶出速率之间基本是线性关系。同时,要求运转时整套装置保持平稳,均不能产生明显的晃动或振动( 包括装置所处的环境) ,并以低搅拌为好,以便接近体内情况。
2.2样品取样 取样时间应按照品种各论中规定的取样时间取样。取样的位置应在桨叶顶端**页面的中点,距溶出杯内壁 6 mm 处,原因是从药物开始溶解到溶出完全,出现浓度梯度,浓度梯度与搅拌速度成反比,在靠近未溶解药处,溶解了的药物浓度**高,在搅拌较弱的地方浓度**低。因此,应避免在两个极端取样。取样时间对于速释制剂,试验时间通常为 30 或60 min,采取单点取样的方式。缓释制剂通常需要**少 3 个取样点。通过溶出度均一性试验( 考察同一批样品的溶出曲线) 和重现性试验( 考察**少 3批样品的溶出曲线) ,确定合理的溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差,测定溶出曲线时取样点不宜过多,通常为 5~6 个点,小规格的制剂因采用 100~250 mL 溶出介质,所以溶出曲线一般可选 3~4 个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一般性要求。
2.3溶出介质 溶出介质是根据样品的溶解度数据和剂量范围进行选择的,以满足漏槽条件,漏槽条件规定溶出介质的体积不能少于主药形成饱和溶液所需体积的3倍量。溶出度检查中溶出介质**多使用的是水,其次是0.1mol·L-1盐酸、缓冲液( pH 3~8) 、人工胃液或人工肠液。如果溶出介质为盐酸溶液等酸溶液,必须在水脱气后冷却**约 37 ℃时配制,若先配制再加热脱气,就会影响酸度; 若溶出介质中含有有机溶剂,应在脱气后配制; 若溶出介质为缓冲液,应调节 pH **规定值 ±0.05之内。溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件,一般一个剂量单位以溶剂900或1000mL为**普遍,规格较小时也可使用常用体积的1/2~3/4。
溶出介质中常用的无机盐或有机溶剂(乙醇或异丙醇等) 不同厂商的差异不明显,但是,在试验中必须用到的水,因为来源( 如采用的纯化方式和过程) 不同,水的纯度和 pH 值等指标可能存在差异,对某些品种的溶出度测定可能会导致测定结果的出现差异。
2.4转速 各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速,大部分在50~100 r·min-1。转篮法以 100r·min-1为主; 桨法以 50 r·min-1为主。一般认为桨法50 r·min-1相当于转篮法 100 r·min-1。转速的设置与具体品种有关,通常,药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。转速过快,可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差,所以不推荐选择过高转速。转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜,如确实需要选择高转速,应进行充分的验证。
2.5滤膜吸附情况的考察 在溶出度测定中,为保证得到澄清的溶液,溶出液通常需要经过滤膜滤过。试验所用滤膜应该是惰性的,不能明显吸附溶出液中的有效成分,也不能被溶出介质溶出而干扰测定的物质。因此在溶出度研究时,一定要首先考察试验所用滤膜对主成分是否有吸附。中国药典 2010年版附录中溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8um,并使用惰性材料制成的滤器,以免吸附活性成分或干扰分析测定”。判定吸附与否的方法可采用: ① 取溶出液过滤,舍去不同体积的初滤液后测定,观察响应值的变化,了解被测药物与滤膜的吸附情况。② 取样后,一部分不过滤,直接采用高速离心,取上清液测定。另一部分采用过滤法,取所得的续滤液测定,考察两者间测定数据的差异。③ 取对照品溶液,经滤膜过滤后,与原溶液进行比较,观察测定前后数据的变化。发生吸附的品种往往是难溶性药物,制成制剂时一般需进行微粉化等处理,使原料药粒径变小,比表面能变大,静电吸附能力增强,故与滤膜的吸附作用明显; 一些小规格制剂(如左炔诺孕酮片) 溶出液中药物浓度很低,达到饱和所需的初滤液体积大大增加,干扰也较大。一般认为吸附量在 2% 以下时可忽略不计,超过 2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法(如煮沸1.5h) 、增加初滤液量( 常规为5mL) 或规定样品高速离心后取上清液测定。
三、溶出度的测定方法
溶出度试验中溶出度量的测定和计算是一个重要的环节,相对于早期的容量分析法以及比色法,现在使用**多的为紫外分光光度法和高效液相色谱法。紫外分光光度法操作简单,仪器也容易得到,高效液相色谱法比其他方法专属性强,测定的结果更精确,目前越来越多的新批复的药物都是用高效液相色谱法测定溶出量。
四、溶出度仪的发展
目前,市场上所销售的溶出度测定仪主要有:HTY2EU802 药 物 溶 出 仪; 智 能 六 杯 溶 出 仪RCZ26B2; RCY28 型 智 能 药 物 溶 出 度 测 定 仪;HTY2DS803 溶出自动取样系统; ZRC-6D,ZRC-8D,ZRC-6FT,ZRC-6ST,ZRC-8FT,ZRC-3,RC-3,RC-6,RC-8 等型智能溶出度测定仪,上述溶出度测定仪基本上都是基于转浆法或转篮法而设计,而根据溶解装置的不同,检查方法可有桨状搅拌器法、转篮法、流通池法、桨碟法、中池法、转筒法和小杯法等。
随着分析科学的发展,以“取样分析”为代表的分析模式正在逐步发展为在线过程分析,其原因主要是“取样分析”的模式具有人工取样误差、操作繁琐以及会破坏样品等缺点。基于此点,瑞士、美、德、英等多家公司推出了药物溶出仪蠕动泵 + 检测仪的在线过程分析仪,蠕动泵将试液循环送入监测器,实现在线自动分析,但是此类仪器存在管道吸附,洗涤困难以及数据滞后等问题,未能普及和推广。1990年,美国汉森、德国 Pharma Test 和中国新疆医科大学相继进行光纤药物溶出度原位过程监测仪的研发,实现了药物溶出度的原位、实时、过程分析。
 
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